新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
郑茹（张延 饰）、康盛邦（于洋 饰）等大学读的是心理学，毕业后结伙开办了“别梦园”心理诊所，刚开业不久，做为留洋博士的郑菇就遇到了一连串让她感到棘手的患者，他们中男女皆有，学历与经历千差万别，有人想逃避或掩盖什么，也有对心理咨寻给出的结果不满从而引发冲突，更有甚者想以此进行报复。郑茹等人深知医生的良知与责任，他们因人而异，耐心探寻着每个人内心细微的变化，走进人性中最隐秘或最肮脏的角落。新婚即遭家暴的张仟（李琳 饰）走进心理诊所，但通过一对一的探寻郑茹惊异地发现，其丈夫才是家暴真正的受害者，女作家（杨若兮 饰）莫名畏惧阳光、青年才俊（吴启华 饰）遭遇变态女友而甘受痛苦，这一切原因究竟是什么……
年过半百的管区民警李久平（李保田 饰）不想刑警同行那样干些追拿要犯的惊天事迹，相反他常年游走在街头巷尾，协调管区百姓处理鸡毛蒜皮的琐事，小偷小摸都可以算作大案了。平常人一个的李久平日常里也有许多要操心的事，在理发店混日子的儿子李小山和同院儿当模特的齐艳艳相恋，当爹的自然极力反对。引以为傲的女儿李小文在小提琴演奏时，邂逅了多年前的老街坊马志高。做股票生意的马对小文大献殷勤，而他糟糕的经济状况也不可避免对小文产生影响。患脑血管梗塞的父亲李大山去世，孝子李久平哀伤不已，孩子们的爱情婚事更令他牵肠挂肚。 小人物李久平，心中是一堆借酒也浇不透的愁事……
22楼五个姑娘彼此相伴的日子还在继续，更多的困难也接踵而来，还好她们已足够了解彼此，感情也日益深厚，可以互相支撑度过这些难关。叶蓁蓁醉心科研之余频频受到戴维的家事影响，如何简单生活成了难题，幸好她立场坚定也足够清醒，又有足够爱她的家人，最终解决了这些困难。方芷衡意外收获了一个妹妹，这让她改变很多，逐渐回到生活的正轨上来。朱喆通过多年奋斗积累，完全靠自己在上海站稳了脚跟，也终于突破了事业的瓶颈。何悯鸿在走了一段弯路后，离开22楼又最终回归，开始学会思考，懂得付出，也明白人与人之间该如何相处。余初晖靠外部动力逼自己努力，渐渐走向自觉，稳步上升，摆脱了出身的桎梏。生活给予的考验和馈赠还会一直继续，但有22楼姐妹的支持和陪伴，她们就能勇往直前，一路奔向幸福。
